Η νόσος του Alzheimer (Alzheimer’s Disease ή AD) είναι η πιο κοινή χρόνια νευροεκφυλιστική διαταραχή, με κύρια παθολογικά ευρήματα τις αμυλοειδείς πλάκες στον εγκέφαλο ηλικιωμένων ατόμων. Η εμφάνιση των πλακών οφείλεται στην εναπόθεση αμυλοειδών ινιδίων, κυρίως από τη συσσωμάτωση/αμυλοειδογένεση του πεπτιδίου Αβ, ενώ πολλά βιβλιογραφικά δεδομένα δείχνουν την ύπαρξη και άλλων πρωτεϊνικών συστατικών, των οποίων η λειτουργία δεν έχει μέχρι σήμερα επαρκώς διευκρινιστεί. Ο σχεδιασμός φαρμάκων ικανών να αναστέλλουν τη συσσωμάτωση του Αβ αποτελεί πεδίο έντονου προβληματισμού στην επιστημονική κοινότητα, καθώς καμία από τις φαρμακευτικές στρατηγικές που έχουν εφαρμοστεί μέχρι σήμερα δεν παρουσίασε θετικά αποτελέσματα ή εντυπωσιακά οφέλη σε ασθενείς.

Το παρόν ερευνητικό έργο αποτελεί μία διεπιστημονική προσέγγιση για την εύρεση πιθανών μορίων-αναστολέων της συσσωμάτωσης του Αβ, η οποία παίζει καθοριστικό ρόλο στην εξέλιξη της AD. Οι αναστολείς μπορεί να είναι είτε α) μικρές αμινοξικές ακολουθίες, τμήματα των πολυπεπτιδικών αλυσίδων πρωτεϊνών (πεπτίδια), που μπορούν να σχεδιαστούν ειδικά για την εξειδικευμένη αλληλεπίδραση μεπρωτεΐνες στόχους, είτε β) φυσικά προϊόντα που απομονώνονται από φυτικούς ιστούς και παρουσιάζουν ενθαρρυντικά αποτελέσματα στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Τα μόρια-αναστολείς, τα οποία αναμένεται να αναστέλλουν τη ραγδαία συσσωμάτωση του Αβ, μπορούν να δράσουν ως «φάρμακα» κατά των δυσάρεστων επιπτώσεων της AD.

Η πειραματική και βιοπληροφορική ανάλυση, που περιγράφεται εκτενώς στην παρούσα πρόταση, καλείται να απαντήσει σε ανοιχτά και απαιτητικά ερωτήματα που αφορούν στην επίδραση μορίων-αναστολέων κατά της συσσωμάτωσης του Αβ και να προτείνει τα πιο υποσχόμενα μόρια ως πιθανά φάρμακα. Απώτερος στόχος είναι η εύρεση μορίων-αναστολέων της αμυλοειδογονικότητας του Αβ, με εκτεταμένες invivo, in vitro και in silico μεθοδολογίες. Ειδικότερα, η πρόταση θα υλοποιηθεί σε έξι (6) πακέτα εργασίας. Οι βιβλιογραφικές και οι in silico μελέτες θα καθοδηγήσουν το λογικό σχεδιασμό μορίων-αναστολέων, τα οποία θα παραχθούν με μεθόδους κλασικής οργανικής χημείας και θα ελεγχθούν πειραματικά. Οι in vitro πειραματικές μελέτες θα επιτρέψουν την ποσοτικοποίηση, την καταγραφή της εξέλιξης και τη μελέτη της αναστολής της συσσωμάτωσης του Αβ. Οι in vivo δοκιμές των πιθανών μορίων-αναστολέων σε πληθυσμούς του οργανισμού-μοντέλου C. elegans θα επιτρέψουν τη λειτουργική μελέτη τους σε επίπεδο πολυκύτταρου οργανισμού. Τα παραπάνω στάδια διαλογής των πιο υποσχόμενων μορίων-αναστολέων θα οδηγήσουν στο τελικό βήμα της in vitro εκτίμησης της κυτταροτοξικότητας των μορίων-αναστολέων μελετώντας ανθρώπινες κυτταρικές σειρές νευρικής προέλευσης με αυξημένες συγκεντρώσεις Αβ. Η ροή των εργασιών (προκλινικές μελέτες) πρόκειται να οδηγήσει στην κατοχύρωση των πιο υποσχόμενων μόριων-αναστολέων μέσω διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας (πατεντών), τα οποία θα προταθούν και μακροπρόθεσμα θα προωθηθούν ως δυναμικά και καινοτόμα φάρμακα στην νόσο του Alzheimer.

Συνοπτικά, η υλοποίηση της παρούσας επιστημονικής πρότασης με τη συνεργασία ερευνητικών (Τομέας Βιολογίας Κυττάρου και Βιοφυσικής-ΕΚΠΑ, Εργαστήριο Φαρμακογνωσίας & Χημείας Φυσικών Προϊόντων-ΠΠ, Ινστιτούτο Βιολογίας, Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας, ΕΙΕ) και βιομηχανικών φορέων (BODERM A.E., BioAssist A.E.) α) αναμένεται να αναδείξει σημαντικά μόρια-αναστολείς (πεπτίδια ή φυσικά προϊόντα), φαρμακολογικού ενδιαφέροντος, που θα καθυστερούν ή/και θα ανακόπτουν τη συσσωμάτωση/αμυλοειδογένεση σε ασθενείς που πάσχουν από τη νευροεκφυλιστική νόσο AD και β) φιλοδοξεί να φέρει κοντά τον ακαδημαϊκό με τον βιομηχανικό κόσμο σε ένα κοινό, καινοτόμο και, ενδεχομένως, μακροπρόθεσμα, κερδοφόρο ερευνητικό στόχο, την παραγωγή ενός καινοτόμου φαρμάκου για τη αντιμετώπιση-θεραπεία της νόσου του Alzheimer.